DeepMind 用 AlphaFold 揭示心脏病关键蛋白 apoB100 结构

2025年11月25日 科学

在 AlphaFold 的助力下，科学家取得了一项突破，成功解析了赋予“坏胆固醇”形态的大型蛋白质结构——这一发现可能改变研究人员和临床医生治疗全球头号致死病因的方式

揭示一种与心脏病密切相关的关键蛋白质，长期以来既是一个重要的公共卫生目标，也是一个棘手的科学难题。

对于密苏里大学（Mizzou）的助理教授 Zachary Berndsen 和 Keith Cassidy 来说，这还关乎个人。两人都有心脏病家族史——这提醒着他们，在更好地理解并最终帮助治疗这种致命疾病的工作中，事关重大。

“50年来，人们一直想看看这种蛋白质长什么样，”Berndsen 说。

这种蛋白质——apoB100——之所以一直无法被解析结构，不仅因为它（作为一种蛋白质）体积巨大，还因为它以复杂的方式与脂肪和其他分子相连。ApoB100 构成了“坏胆固醇”的分子骨架，科学家将“坏胆固醇”称为低密度脂蛋白（LDL）。

LDL 是脂肪在血液中运输的主要载体，也是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键风险因素，而 ASCVD 是全球头号致死病因。揭示其关键蛋白质的结构，有望阐明坏胆固醇如何在体内变得有害，从而使科学家更有机会开发出预防和治疗 ASCVD 的方法。AlphaFold 在这一努力中发挥着核心作用。

在 Mizzou，生物化学家 Berndsen 首先使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）拍摄 LDL 颗粒的图像。这些图像不够清晰，无法以原子级精度解析 apoB100 的结构，因此 Berndsen 的物理学家合作者 Cassidy 转而求助于 AlphaFold。他利用 AlphaFold 生成该蛋白质结构的原子分辨率预测，然后通过将预测形状与冷冻电镜图像数据进行比对来优化这些预测形状。

Cassidy 说，正是同时运用冷冻电镜和 AlphaFold 来攻克这个问题，才促成了这一突破：“AlphaFold 在这项发现中发挥了深远的作用，提供了原材料，使我们能够以过去坦白说不可能的方式解读实验结构。”

由此得到的模型极为精细地揭示了坏胆固醇的关键蛋白质：一个笼状外壳包裹着每个 LDL 颗粒，其中包括一条带状结构，使颗粒在血液中保持完整。了解这一结构为预防、诊断和治疗高胆固醇及 ASCVD 开辟了新的可能性，包括能够更精准靶向 LDL 的疗法。其对全球健康的潜在益处怎么强调都不为过。

尽管此类应用尚需时日，但揭示 apoB100 的结构是一项里程碑式的成就，对 Berndsen 来说也深感欣慰。“这是我在 AlphaFold 问世那周用它跑的第一个结构，也是我想用我们那台两层楼高的冷冻电镜观察的第一个蛋白质，”他说。“解析 apoB100 的结构是梦想成真。”